Содержание
Наследственные нарушения обмена глицина
В настоящее время известно несколько заболеваний, связанных с нарушениями обмена глицина. В их основе лежит недостаточность какого-либо фермента или дефект системы транспорта этой аминокислоты. Некоторые из этих нарушений представлены ниже.
Гиперглицинемияхарактеризуется повышенной концентрацией глицина в крови вследствие дефекта глицинрасщепляющей ферментной системы. Наиболее тяжёлое проявление гипер-глицинемии — резкое повреждение мозга, судороги, гипотония, нарушение дыхания.
Глицинурияхарактеризуется повышенным выделением глицина с мочой (до 1 г/сут) при нормальном содержании его в крови. Один из симптомов этого заболевания — образование ок-салатных камней в почках, причём содержание оксалата в моче находится в пределах нормы. Избыток оксалата имеет эндогенное происхождение. Скорее всего, он получается из глицина, при дезаминировании которого образуется глиоксилат — предшественник оксалата. Метаболический дефект, очевидно, состоит в нарушении метаболизма глиоксилата — невозможности его превращения снова в глицин из-за дефекта глицинаминотрансферазы. Причиной глицинурии является, очевидно, нарушение реабсорбции глицина в почках. Наследуется как доминантный признак, сцепленный, вероятно, с Х-хромосомой.
Первичная гипероксала гурияхарактеризуется постоянно высоким выделением оксалата с мочой, независимо от поступления его с пищей. В дальнейшем прогрессирует двустороннее образование оксалатных камней в мочевыводящих путях, развиваются нефрокальциноз и инфекция мочевыводящих путей. Больные погибают в детском возрасте от почечной недостаточности или гипертонии.
Б. Обмен серосодержащих аминокислот
В состав белков человека входят 2 аминокислоты, содержащие серу, — метионин и цистеин. Эти аминокислоты метаболически тесно связаны между собой.
Особенности обмена метионина
Метионин— незаменимая аминокислота. Она необходима для синтеза белков организма, участвует в реакциях дезаминирования, является источником атома серы для синтеза цистеина. Метионил-тРНК участвует в инициации процесса трансляции.
Метальная группа метионина — мобильный одноуглеродный фрагмент, используемый для синтеза ряда соединений. Перенос метильной группы метионина на соответствующий акцептор называют реакцией трансметилирования, имеющей важное метаболическое значение.
Метальная группа в молекуле метионина прочно связана с атомом серы, поэтому непосредственным донором этого одноутлеродного фрагмента служит активная форма аминокислоты.
Реакция активация метионина
Активной формой метионина является S-аденозилметионин (SAM) — сульфониевая форма аминокислоты, образующаяся в результате присоединения метионина к молекуле аденозина. Аденозин образуется при гидролизе АТФ (см. схему А).
Эту реакцию катализирует фермент метионин аденозилтрансфераза, присутствующий во всех типах клеток. Структура (-S+-CH3) в SAM — нестабильная группировка, определяющая высокую активность метильной группы (отсюда термин "активный метионин"). Эта реакция уникальна для биологических систем, так как, по-видимому, является единственной известной реакцией, в результате которой освобождаются все три фосфатных остатка АТФ.
Отщепление метильной группы от SAM и перенос её на соединение-акцептор катализируют ферменты метилтрансферазы. SAM в ходе реакции превращается в S-аденозилгомоцистеин (SAT).
Примеры реакций трансметилирования
Синтез фосфатидилхолина из фосфатидилэтиноламина
Фосфатидилхолины (лецитины) — наиболее распространённая группа глицерофосфолипидов, участвующих в образовании мембран клеток и липопротеинов, в составе которых осуществляется транспорт липидов (см. раздел 8) (см. схему Б).
Синтез карнитина
Карнитин — переносчик жирных кислот через мембрану митохондрий (см. раздел 8) (см. схему А на с. 501).
Синтез креатина
Креатин необходим для образования в мышцах высокоэнергетического соединения — кре-атинфосфата. Синтез креатина идёт в 2 стадии с участием 3 аминокислот: аргинина, глицина и метионина. В почкахобразуется гуанидинацетат при действии глицинамидинотрансферазы (см. схему Б на с. 501).
Затем гуанидинацетат транспортируется в печень,где происходит реакция его метилирования (см. схему В на с. 501).
Схема А
Схема Б
Схема А
Схема Б
Схема В
Креатин с кровотоком переносится в мышцы и клетки мозга,где из него образуется высокоэнергетическое соединение — креатинфосфат. (см. схему А на с. 502).
Эта реакция легко обратима и катализируется ферментом креатинкиназой. Фермент локализован в цитозоле и митохондриях клеток, обладает органоспецифичностью. В норме активность его в крови очень мала. Обнаружено три изоферментные формы креатинкиназы (см. раздел 2).
Креатинфосфат играет важную роль в обеспечении энергией работающей мышцы в начальный период. В результате неферментативного дефосфорилирования, главным образом в мышцах, креатинфосфат превращается в креатинин, выводимый с мочой. Суточное выделение кре-атинина у каждого индивидуума постоянно и пропорционально общей мышечной массе (см. схему Б на с. 502).
Определение содержания креатина и креати-нина в крови и моче используется для характеристики интенсивности работы мышц в спортивной медицине и при некоторых патологических состояниях. Определение активности фермента креатинкиназы и его изоферментных форм в
Схема A
Схема Б
крови используется в медицине для диагностики таких заболеваний, как инфаркт миокарда, миопатии, мышечные дистрофии и др.
Реакции трансметилирования используются также для:
- синтеза адреналина из норадреналина;
- синтеза анзерина из карнозина;
- метилирования азотистых оснований в нук-леотидах и др. (см. раздел 10);
- инактивации метаболитов (гормонов, медиаторов и др.) и обезвреживания чужеродных соединений, включая и лекарственные препараты (см. подразд. IX, раздел 12).
Регенерация метионина
Реакции метилирования играют важную роль в организме и протекают очень интенсивно. Это вызывает большой расход метионина, так как он является незаменимой аминокислотой (в клетках метионин синтезироваться не может). В связи с этим большое значение приобретает возможность регенерации метионина с участием заменимых аминокислот (Сер, Гли). В результате отщепления метильной группы SAM превращается в S-аденозилгомоцистеин (SAT), который при действии гидролазы расщепляется на аденозин и гомоцистеин.
S-аденозилгомоцистеин + Н2О → Аденозин + Гомоцистеин
Гомоцистеин может снова превращаться в ме тионин под действием гомоцистеинметилтранс феразы. Донором метильной группы в этом слу чае служит N5-метил-Н4-фолат:
Промежуточным переносчиком метильной группы в этой реакции служит производное витамина В12 — метилкобаламин, выполняющий роль кофермента.
Метионин — незаменимая аминокислота, однако может регенерироваться из гомоцистеина. Следовательно, незаменим именно гомоцистеин, но единственным его источником в организме служит метионин. В пище гомоцистеина крайне мало, поэтому потребности человека в метиони-не и гомоцистеине обеспечиваются только мети-онином пиши. Общая схема метаболизма метионина, связанная с обменом одноуглеродных фрагментов, представлена на рис. 9-27.
Первичным донором одноуглеродныхкфраг-ментов является серии. Образовавшийся N5,N10-метилен-Н4-фолат восстанавливается до N5-метил-Н4-фолата, передающего метильную группу на кобаламин (витамин В12). Метилкобаламин непосредственно участвует в регенерации метионина. Гомоцистеин может использоваться также для синтеза цистеина.
Рис. 9-27. Метаболизм метионина. 1 — реакции трансметилирования; 2 — синтез цистеина; 3 — регенерация метионина.
Обмен цистеина
Вторая серосодержащая аминокислота — цистеин. Она условно заменима, так как для её синтеза необходим атом серы, источником которого служит незаменимая аминокислота метионин.
Для синтеза цистеина необходимы 2 аминокислоты:
Серин— источник углеродного скелета;
Метионин— первичный источник атома S (см. схему А).
Синтез цистеина из гомоцистеина происходит в 2 стадии под действием пиридоксальзависимых ферментов цистатионинсинтазы и цис-татионинлиазы (см. схему Б на с. 504).
При нарушении использования гомоцистеина в организме из него образуется гомоцистин:
Гомоцистин может накапливаться в крови и тканях" выделяться с мочой, вызывая гомоцистинурию. Возможной причиной является наследственное нарушение обмена гомоцистеина либо гиповитаминоз фолиевой кислоты, а также витаминов В12 и В6. Из других биохимических нарушений можно отметить цистатионинурию, также часто возникающую при недостаточности витаминов группы В.
Биологические функции цистеина разнообразны и очень важны для организма. Так, цис-теин, входящий в состав белков, играет необычайно важную роль в их фолдинге, поскольку тиогруппы цис способны образовывать прочную дисульфидную связь. При этом 2 остатка цистеина формируют молекулу цистина (см. схему В на с. 504).
Окислительная реакция протекает либо с участием кофермента NAD+ под действием фермента цистеинредуктазы, либо неферментативно. Дисульфидные связи стабилизируют пространственную структуру полипептидной цепи или связывают между собой 2 цепи (например, А- и В-цепи гормона инсулина). Очень многие белки и ферменты в активном центре содержат SH-группы, участвующие в катализе. При их окислении ферментативная активность падает (см. разделы 1, 2). Восстановление SH-групп часто
Схема А
Схема Б
Схема В
происходит с использованием глутатиона — атипичного трипептида, содержащего γ-глутаминовую кислоту, цистеин и глицин (см. схему Г).
Глутатион способен существовать в 2 формах — восстановленной (Г-SH) и окисленной (Г-S-S-F) и служит активным антиоксидантом в организме человека.
Ещё одним важным путём использования цис-теина можно считать синтез тауринав животных тканях, который происходит путём декарбоксилирования производных цистеина — цистеиновой и цистеинсульфиновой кислот:
Таурин необходим для синтеза парных жёлч ных кислот в печени. Кроме того, он очень важен в клетках как антиоксидант и используется для снижения ПОЛ и связывания гипохлоританиона (в форме хлораминового комплекса).
Цистеин также служит предшественником тиоэтаноламинового фрагмента HS-KoA (кофермента А).
Катаболизм цистеина происходит окислительным путём (см. схему А .на.с. 505).
Сульфит, который получается в реакции, превращается в сульфат и выводится с мочой, либо превращается в эфиро-серные кислоты, которые также экскретируются почками. Цистеин — практически единственный источник сульфатов мочи.
Пути использования цистеина представлены на схеме (см. схему Б на с. 505).
Предыдущая12345678Следующая
Пути метаболизма серина и глицина
Аминокислоты серии и глицин выполняют в организме человека разнообразные и очень важные функции. Роль серина и глицина в синтезе многих биологически важных соединений представлена на рис. 9-24.
Схема А
Схема Б
Рис. 9-24. Биологическая роль серина и глицина.
На рисунке видно, что обе аминокислоты необходимы не только для синтеза белков и глюкозы (при её недостатке в клетках), но и нукле-отидов, коферментов, тема, сложных липидов, креатина и других соединений. Многие из этих реакций представлены в соответствующих разделах учебника.
2. Роль фолиевой кислоты
в обмене аминокислот
В превращениях серина и глицина главную роль играют ферменты, коферментами которых служат производные фолиевой кислоты. Этот витамин широко распространён в животных и растительных пищевых продуктах (см. раздел 3). Молекула фолиевой кислоты (фолата) состоит из 3 частей: птеринового производного, парааминобензойной и глутаминовой кислот (см. схему А на с. 496).
Фолиевую кислоту (фолат) называют также птероилглутаминовой кислотой. Птерины широко распространены в природе. Некоторые из них, например ксантоптерин, являются пигментами глаз и крыльев насекомых (бабочек).
Коферментную функцию выполняет восстановленная форма фолата — тетрагидрофолиевая кислота (ТГФК или Н4-фолат) (см. схему Б на с. 496).
Фолиевая кислота в печени превращается в Н4-фолат в несколько стадий с участием ферментов фолатредуктазы и дигидрофолатредуктазы, коферментом которых служит NADPH.
Н4-фолат — акцептор β-углеродного атома серина. При этом образуется метиленовый мостик между атомами азота в молекуле Н4-фолата в положениях 5 и 10, образуя метилен-Н4-фолат (см. схему В на с. 496).
3. Образование и использование
одноуглеродных фрагментов
Особое значение реакций катаболизма серина и глицина заключается в том, что они сопровождаются образованием одноуглеродного
Схема А
Схема Б
Схема В
метиленового фрагмента (-СН2-). Метиленовая группа в молекуле метилен- Н4-фолата может превращаться в другие одноуглеродные группы (фрагменты): метенильную (-СН=), формильную (-НС=О), метильную (-СН3) и формиминогруппу (-CH=NH) (рис. 9-25).
Ещё один источник формального и форми-мино-фрагментов — гистидин. Катаболизм гистидина происходит только в печени (очень небольшой процент в коже) в результате следующих реакций (см. схему на с. 498).
Конечными продуктами катаболизма гистидина являются глутамат, NH3 и одноуглеродные фрагменты — формимино-Н4-фолат и формил-Н4-фолат.
Все образующиеся производные Н4-фолата играют роль промежуточных переносчиков и служат донорами одноуглеродных фрагментов при синтезе некоторых соединений: пуриновых оснований и тимидиловой кислоты (необходимых для синтеза ДНК и РНК), регенерации метионина, синтезе различных
Рис.
Тема 4.3. Обмен глицина, серина, цистеина, метионина,
9-25. Образование производных Н4-фолата.
формиминопроизводных (формиминоглицина и т.д.) (рис. 9-26).
Перенос одноуглеродных фрагментов к акцептору необходим не только для синтеза ряда соединений, но и для регенерации свободного Н4-фолата в печени.
Недостаточность фолиевой кислоты
Недостаточность фолиевой кислоты у человека возникает редко (см. раздел 3). Гиповитаминоз фолиевой кислоты приводит к нарушению обмена одноуглеродных фрагментов. Такое же нарушение наблюдается и при недостаточности витамина В12, использование которого связано с обменом фолиевой кислоты (см. подраздел IX).
Первое проявление дефицита фолиевой кислоты — мегалобластная (макроцитарная) анемия. Она характеризуется уменьшением количества эритроцитов, снижением содержания в
Схема
Рис. 9-26. Образование и использование производных Н4-фолата.
них гемоглобина, что вызывает увеличение размера эритроцитов. Причина этих симптомов — нарушение синтеза ДНК и РНК из-за недостатка их предшественников — тимидиловой кислоты и пуриновых нуклеотидов вследствие дефицита производных Н4-фолата. Клетки кроветворной ткани быстро делятся, поэтому они в первую очередь реагируют на нарушение синтеза нуклеиновых кислот снижением скорости эритропоэза.
Мегалобластная анемия возникает чаще всего в результате недостаточности фолиевой кислоты и/или витамина В12.
5. Механизм антибактериального действия
сульфаниламидных препаратов
Фолиевая кислота является витамином для человека и животных. Однако многие патогенные бактерии способны синтезировать это соединение, используя парааминобензойную кислоту (ПАБК) — одну из составных частей фолата. ПАБК поступает в бактериальные клетки из внешней среды. Сульфаниламидные лекарственные препараты — производные сульфаниламида (белого стрептоцида), похожи по строению на парааминобензойную кислоту. Отличаются они только радикалами (см. схему на с. 499).
Схема
Эти препараты подавляют синтез фолиевой кислоты у бактерий, потому что:
- конкурентно ингибируют бактериальные ферменты синтеза фолата, так как являются структурными аналогами парааминобензойной кислоты — одного из субстратов процесса;
- могут использоваться как псевдосубстраты из-за относительной субстратной специфичности ферментов, в результате чего синтезируется соединение, похожее на фолиевую кислоту, но не выполняющее её функции.
В обоих случаях в клетках бактерий нарушается обмен одноуглеродных фрагментов и, следовательно, синтез нуклеиновых кислот, что вызывает прекращение размножения бактерий.
В клетках больного сульфаниламидные лекарственные вещества не вызывают подобных изменений, поскольку человек получает с пищей готовую фолиевую кислоту.
Предыдущая12345678Следующая
Триптофана, аргинина, гистидина.
Вопросы для самоподготовки.
1.Напишите формулы глицина и аланина.
2.Из каких аминокислот в организме человека образуется глицин?
3.Напишите процесс образования глицина.
4.Напишите биологически активные вещества, для биосинтеза которых необходим глицин.
5.Напишите процесс образования креатина.
6.Напишите процесс превращения креатина в креатинфосфат.
7.Назовите органы, в которых протекает синтез креатина и креатинфосфата.
8.Каково биологическое значение креатина и креатинфосфата?
9.Напишите процесс образования δ-аминолевулиновой кислоты.
10.Назовите фермент, катализирующий синтез δ-аминолевулината.
Назовите кофермент этого фермента.
11.Назовите продукт, являющийся ингибитором этого фермента.
12.Назовите вещество, являющееся предшественником серина в организме.
13.Напишите процесс образования серина.
14.Назовите и напишите формулы одноуглеродных фрагментов, образующихся из серина.
15.Назовите биологически активные вещества, для синтеза которых необходим метильный радикал.
16.Назовите биологически активные вещества, для синтеза которых необходим формильный радикал.
17.Напишите формулы цистеина и метионина.
18.Напишите процесс превращения метионина в цистеин.
19.Назовите ферменты, катализирующие этот процесс.
20.Укажите коферменты ферментов, катализирующих превращение метионина в цистеин.
21.Нарисуйте схему обмена метионина. Укажите на схеме места возможных генетически обусловленных блоков.
22.Назовите генетический дефект, приводящий к развитию гомоцистинурии.
23.Назовите биохимические признаки гомоцистинурии.
24.Назовите клинические проявления гомоцистинурии.
25.Назовите генетический дефект, приводящий к развитию цистатионинурии.
26.Назовите биохимические признаки цистатионинурии.
27.Назовите клинические проявления цистатионинурии.
28.Назовите биологически активные вещества, для синтеза которых используется метионин.
29.Назовите биологически активные вещества, для синтеза которых необходим цистеин.
30.Укажите значение цистеина для формирования структуры белковой молекулы.
31.Напишите процесс образования таурина. Для чего он используется в организме?
32.Напишите формулы триптофана и гистидина.
33.Назовите биологически активные вещества, которые синтезируются из триптофана.
34.Напишите синтез никотинамида из триптофана.
35.Напишите синтез серотонина из триптофана.
36.Напишите синтез мелатонина из триптофана.
37.Напишите формулу аргинина.
38.Назовите биологически активные вещества, для синтеза которых необходим аргинин.
39.Напишите процесс образования гистамина.
Особенности обмена отдельных аминокислот. ОБМЕН СЕРИНА и ГЛИЦИНА. — презентация
Укажите его биологическую роль.
40.Назовите дипептиды, синтезируемые из гистидина. Укажите их роль.
41.Нарисуйте схему цикла мочевины.
42.Укажите места возможных генетических блоков, приводящих к развитию аргининосукцинатурии и гипераргининемии.
43.Укажите основные клинические проявления аргининосукцинатурии и гипераргининемии.
Вопросы, задачи и упражнения для самоконтроля.
1.В синтезе серина из 3-фосфоглицерата участвуют:
1) фосфорилаза;
2) дегидрогеназа;
3) аминотрансфераза;
4) метилтрансфераза;
5) фосфатаза.
2.Глицин является предшественником:
1) порфиринов;
2) пуриновых оснований;
3) холестерина;
4) глутатиона;
5) креатина.
3.Перечислите соединения, синтез которых будет нарушен при гиповитаминозе фолиевой кислоты:
1 ______________________;
2 ______________________;
3 ______________________.
4.Антибактериальная активность сульфаниламидных препаратов основана на том, что они являются:
1) конкурентными ингибиторами ферментов синтеза фолата;
2) аллостерическими ингибиторами;
3) псевдосубстратами;
4) корепрессорами синтеза ферментов образования фолата;
5) индукторами синтеза белков.
5.Как повлияет на антибактериальное действие сульфаниламидов добавление п-аминобензойной кислоты?
6.Роль метионина в обмене веществ:
1) источник метильной группы в реакциях синтеза биологически активных веществ;
2) инициатор процесса трансляции;
3) донор СН3-группы при обезвреживании соединений;
4) источник серы для синтеза цистеина;
5) предшественник гомоцистина.
7.Для регенерации метионина необходимы витамины:
1) В1;
2) В2;
3) В12;
4) пантотеновая кислота;
5) фолиевая кислота.
8.Почему именно S-аденозилметионин, а не метионин, является донором метильной группы для синтеза и обезвреживания соединений?
9.Животным ввели метионин с меченной (14С) метильной группой. Через некоторое время метка была обнаружена в креатине. Напишите реакции, в результате которых это произошло.
Серин и глицин являются полярными и заменимыми аминокислотами.
Роль реакции превращения серина в глицин состоит в образовании активной формы тетрагидрофолиевой кислоты — N5,N10-метилен-ТГФК. Одновременно данная реакция является первой на пути катаболизма серина. В случае синтеза глюкозы серин подверается неокислительному дезаминированию под действием фермента сериндегидратазы с образованием пирувата, на пути образования холина или бетаина он декарбоксилируется, при образовании сфингозина — конденсируется с пальмитиновой кислотой.
НАРУШЕНИЕ ОБМЕНА ГЛИЦИНА
Несмотря на простоту строения, глицин и серин являются весьма востребованными аминокислотами в клетках. Благодаря взаимопревращению перечень возможных путей метаболизма этих аминокислот еще больше расширяется.
Примечания
См. также
Реакция взаимопревращения глицина и серина.
Пути использования серина и глицина.