Текущая версия страницы пока не проверялась опытными участниками и может значительно отличаться от , проверенной 19 августа 2017; проверки требуют .
Текущая версия страницы пока не проверялась опытными участниками и может значительно отличаться от , проверенной 19 августа 2017; проверки требуют .
Опио́идные реце́пторы (опиатные рецепторы) — разновидность рецепторов нервной системы, относящихся к рецепторам, сопряжённым с G-белком.[1][2][3] Основная их функция в организме — регулирование болевых ощущений. В настоящее время различают четыре основные группы опиоидных рецепторов: μ- (мю), δ- (дельта), κ- (каппа) и ноцицептиновые (ORL1) рецепторы. Они связываются как с эндогенными (вырабатываемые в организме), так и с экзогенными (поступающими извне) опиоидными лигандами. Опиатные рецепторы широко распространены в головном, спинном мозге, а также в желудочно-кишечном тракте и других органах.
К середине 1960-х годов, анализируя результаты фармакологических исследований, учёные стали предполагать, что опиоиды, вероятно, действуют на специфические рецепторы.[4] Рецепторы были впервые определены как специфические молекулы при проведении исследований, в которых было обнаружено, что опиаты, меченные радиоизотопами, связываются с субклеточными фракциями головного мозга. Первое такое исследование было опубликовано в 1971 году с использованием 3H-леворфанола и его антагонистаналоксона.[5] В 1973 году Кэндис Перт(англ.) и Соломон Снайдер(англ.) опубликовали результаты первого подробного радиоизотопного исследования опиоидных рецепторов с использованием 3H-налоксона.[6] Это исследование было признано как первое точное обнаружение опиоидных рецепторов, хотя вскоре после него в этом же году были проведены два других подобных исследования.[7][8] В 1976 году Мартин и коллеги по результатам исследований in vivo на собаках пришли к выводам о существовании нескольких типов опиоидных рецепторов.[9] Для подтверждения их существования предпринимались попытки выделения очищенного белка опиоидных рецепторов,[10][11] но они были безуспешными.[12] В начале 1990-х годов в молекулярно-биологических исследованиях выяснили структуру и механизм действия опиоидных рецепторов. Четыре различные кДНК были выделены как представители семейства опиоидных рецепторов.[13] Три из них соответствуют µ-, δ- и κ-рецепторам, а четвёртая — новому типу рецепторов — ноцицептивным или ORL-1 (англ. opioid-receptor-like 1), который отнесён также к опиоидным, хотя он не обладает высоким сродством с опиоидными лигандами.[14]:198
Механизм ингибирования передачи болевых импульсов в NMDA-синапсе посредством μ-опиоидных рецепторов
При активации опиоидного рецептора ингибируется аденилатциклаза, которая играет важную роль при синтезе вторичного посредникацАМФ (cAMP), а также осуществляется регулирование ионных каналов. Закрытие потенциал-зависимых кальциевых каналов в пресинаптическом нейроне приводит к уменьшению выброса возбуждающих нейромедиаторов (таких как глутаминовая кислота), а активация калиевых каналов в постсинаптическом нейроне приводит к гиперполяризации мембраны, что уменьшает чувствительность нейрона к возбуждающим нейромедиаторам[15][16].
В настоящее время различают четыре основные группы опиоидных рецепторов, каждая из которых подразделяется ещё на несколько подтипов:[17]
Эффект анальгезии наблюдается при стимуляции μ-, δ- и κ-рецепторов. Агонисты μ-рецепторов, кроме того, вызывают угнетение дыхания и седативный эффект, а агонисты κ-рецепторов — психотомиметические эффекты. Действие большинства опиоидных анальгетиков связано со стимуляцией рецепторов μ-типа[20].
Опиоидные рецепторы были названы по первой букве лиганда, с которым впервые обнаружена их связь. Так, морфин был первым веществом, у которого была обнаружена способность связываться с μ-рецепторами, а κ-рецепторы названы в честь обнаружения их связывания с кетоциклазоцином.[21] Также рецептор с высоким сродством к энкефалинам был обнаружен в семявыносящих протоках мышей и назван δ-рецептором.[22] Позднее другой опиоидный рецептор был обнаружен и клонирован на основе гомологичности с кДНК. Этот рецептор известен как ноцицептиновый рецептор или ORL 1-рецептор.
Предположено существование отдельных подтипов опиоидных рецепторов в тканях человека, однако исследователям пока не удалось получить генетических или молекулярных доказательств их существования и считают, что они возникают в результате посттрансляционной модификации клонированных типов рецепторов или димеризации.[23]
Подкомитет IUPHAR(англ.) допускает применение общепринятой греческой классификации, но рекомендует 3 классических рецептора (μ-, δ-, κ-) и ноцицептиновый рецептор обозначать как MOP, DOP, KOP и NOP соответственно.[24][25]
Эндогенные опиоидные пептиды вырабатываются в самом организме и реализуют свои опиоидные эффекты. Обнаружение опиоидных рецепторов привело к открытию их эндогенных лигандов. Вначале были обнаружены три семейства опиоидных пептидов (эндорфины, энкефалины и динорфины) в различных областях ЦНС, желудочно-кишечном тракте и других периферических тканях.[14]:200 Позднее были обнаружены ноцицептины, эндоморфины и другие опиоидные пептиды.[14]:200 При этом эндорфины, эндоморфины проявляют максимальное сродство к рецепторам типа μ, энкефалины — типа δ, динорфины — типа κ[20][26]:194
Экзогенные опиоиды поступают в организм извне и связываются с опиоидными рецепторами. Первым открытым опиоидом был морфин, алкалоид опийного мака, выделенный Фридрихом Сертюрнером из опиума в 1804 г.[27] В настоящее время известно большое количество соединений (как производных морфина, так и веществ другой структуры), являющихся лигандами к опиоидным рецепторам. По происхождению различают естественные, синтетические и полусинтетические опиоиды.[12] Многие из них используются в медицине в качестве анальгетиков и средств против кашля.
Агонисты μ-опиоидных рецепторов обладают большим потенциалом злоупотребления, в краткосрочном периоде вызывая эйфорию, а при систематическом употреблении — сильную физическую и психическую зависимость. По этой причине оборот опиоидов в большинстве стран контролируется.
Некоторые экзогенные лиганды и их сродство к различным типам опиоидных рецепторов[28][29]:
*Сам героин обладает довольно слабым сродством к μ-рецепторам, но легко проникает через гемато-энцефалический барьер, где преобразуется в 6-моноацетилморфин — мощный агонист μ-рецепторов[30].
σ-рецепторы ранее относили к опиоидным, так как считали, что противокашлевой эффект многих опиоидов реализуется через действие на эти рецепторы, а также первые селективные σ-агонисты были производными опиоидов (например, аллилнорметазоцин). Однако было обнаружено, что σ-рецепторы не активируются эндогенными опиоидными пептидами и сильно отличаются от других опиоидных рецепторов как по функции, так и по генетической структуре. Также они показали высокую чувствительность к фенциклидину и кетамину, которые являются специфическими антагонистами комплексу глутамат-N-метил-D-аспартат.[14]:198 Кроме того, они не подвергаются реверсии налоксоном и обладают стереоселективностью к правовращающим изомерам, а опиоидные рецепторы избирательны к левовращающим изомерам.[31]:125
Также предполагают существование других опиоидных рецепторов в связи с обнаружением эффектов эндогенных опиоидных пептидов, не опосредованных одним из четырёх известных опиоидных рецепторов.[32][33][34] Только один из таких рецепторов был обнаружен и назван дзета (ζ-) опиоидным рецептором, который проявил себя как модулятор фактора роста клеток при действии его эндогенного лиганда — мет-энкефалина. Этот рецептор в настоящее время чаще обозначают как опиоидный рецептор фактора роста (OGFr).[35][36]
Предполагают существование эпсилон (ε-) опиоидного рецептора. Такое предположение появилось после того, как у бета-эндорфина были обнаружены эффекты, которые не опосредованы каким-либо известным опиоидным рецептором.[37][38] Активация ε-рецептора вызывает выраженное обезболивание и выброс мет-энкефалина и было обнаружено, что ряд широко используемых опиоидных агонистов, таких как μ-агонист эторфин и κ-агонист бремазоцин, действуют как агонисты этих эффектов (даже в присутствии антагонистов к их более известным мишеням),[39] а бупренорфин действует как антагонист этого рецептора. В настоящее время доступны несколько селективных агонистов и антагонистов предполагаемых ε-рецепторов,[40][41] однако попытки обнаружить ген этих рецепторов были безуспешны.
Мутация A118G (замена аденина на гуанин в экзоне 1), которая приводит к замещению аспарагина в позиции 40 на аспартат (N40D) — наиболее частая мутация, приводящая к изменению генного продукта µ-опиоидного рецептора человека. Предполагают, что пациентам с онкологическими заболеваниями, гомозиготным по варианту A118G, требуется более высокая доза морфина при длительном лечении болевого синдрома.[42] Также внутривенное введение морфина, контролируемое пациентом, после тотальной гистерэктомии было значительно больше у женщин, гомозиготных по варианту A118G, чем у других пациенток.[43] Некоторые формы мутаций δ-опиоидных рецепторов приводят к постоянной активации рецептора.[44]
Опиатные рецепторы и опиоиды мозга
Эти рецепторы были обнаружены в 1973 г. по скоплению меченого морфина и морфиноподобных веществ в определенных областях спинного и головного мозга, участвующих в передаче НЦ информации и формирующих болевую чувствительность, эмоционально-вегетативные реакции и подавляющих болевой сигнал. Это: желатинозная субстанция спинного мозга, гипоталамус, лимбические структуры и кора мозга, ретикулярная формация, ЦСОВ. Минимальная концентрация опиатных рецепторов (ОР) была обнаружена в соматосенсорных зонах коры головного мозга, максимальная — во фронтальных и лимбических структурах мозга. Опиатные рецепторы неоднородны, различают: мю-рецепторы, с которыми соединяются морфиноподобные вещества; дельта-рецепторы, тропные к энкефалинам; каппа-рецепторы, лиганды которых производные бензоморфанов;сигма-рецепторы и их лиганды фенилциклидины. Выделяют ещё и ипсилон-рецепторы. Мю-рецепторы разделяют на мю-1 и мю-2 — они локализованы в желатинозной субстанции спинного мозга, ядрах ствола мозга, гипоталамусе, таламусе, в соматосенсорных зонах коры. Дельта-рецепторов много в лимбических структурах, перегородке, гипоталамусе. Здесь же локализованы и их лиганды -мет и лейэнкефалины. Каппа-рецепторы (каппа-1 и каппа-2) содержаться в желатинозной субстанции, ЦСОВ, гипоталамусе, коре мозга.
Опиатные рецепторы – это определенный тип белка, обнаруженного в головном мозге, спинном мозге и в желудочно-кишечном тракте. Такие препараты как морфин, героин или кодеин связываются с этимим рецепторами в мозге, чтобы уменьшить чувство боли. Эти препараты также могут вызывать сильнейшее чувство эйфории, в результате воздействия на опиатные рецепторы.
Опиатные рецепторы, повидимому составляют самую представительную рецепторную группу АНЦ системы. Кроме этой группы рецепторов к АНЦ системе причисляют еще несколько групп:
1. Серотонинэргические рецепторы. Расположены в зоне ядер шва, фронтальной зоне коры, перегородки, ретикулярной формации, гипоталамусе.
2. Холинэогические рецепторы, сходные по природе своего аналгетического действия с серотонинэргическими.
3. ГАМК-эргические рецепторы представлены в постсинаптических мембранах нейронов головного мозга и пресинаптических мембранах спинного мозга. Ноцицептивное воздействие сопровождается повышением уровня ГАМК и угнетением ферментативной инактивации в структурах переднего мозга. Введение ГАМК-позитивных препаратов вызывает аналгезию.
4. Весьма активны адренэргические механизмы АНЦ.
При сильном болевом воздейтвии активируются зоны гипоталамуса и возбуждаются адренэргичские механизмы, что и приводит к блокаде болевой чувствительности с последующим вовлечением опиатной системы. Считают, что периферическая катехоламиновая система подавляет, а центральная активирует механизмы АНЦ. Активация центральных адренэргических механизмов эфедрином вызывает аналгезию, а их блокада резерпином — снимает аналгезию.
ГЛАВА 1. КАППА-ОПИОИДНЫЕ РЕЦЕПТОРЫ КАК МИШЕНЬ ДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)
Активация дофаминергической системы усиливает морфинную анестезию, а снижение уровня дофамина уменьшает аналгезирующий эффект. Все рецепторные устройства представляют интерес и имеют значение лишь постольку, поскольку на них воздействуют определенные химические агенты, что приводит к модуляции НЦ сигналов, что собственно и составляет суть функционирования АНЦ системы. Все эти вещества можно разделить по тропизму к тем или иным рецепторам, хотя не всегда удается доказать строгую специфичность различных агентов по отношению к определенному типу рецепторов.
Морфин и кодеин — два активных ингредиента морфия. Морфин был очищен в XIX веке и стал широко применяться в медицине. Механизм действия морфина на мозг довольно хорошо изучен благодаря тому, что было синтезировано вещество налоксон, которое является специфическим антагонистом морфина. Сам по себе налоксон неактивен, но действие введенного на его фоне морфина не проявляется. То, что налоксон имеет химическую структуру, похожую на морфин, и является его специфическим антагонистом, предполагает наличие на мембране специфических для морфина рецепторов. Использование меченого налоксона показало его специфическое связывание на рецепторах нейронов областей мозга, имеющих отношение к боли. Из мозга голубей было выделено вещество, получившее название энкефалин (т. е. морфин мозга), обладающее свойством морфина. В дальнейшем были открыты другие опиоиды мозга. Эту группу веществ в целом называют эндорфинами.
В настоящее время установлено, что синтез нейропептидов состоит в образовании относительно больших пептидов-предшественников, из которых после завершения трансляции выщепляются протеазами соответствующие нейропептиды. В состав такого пептида-предшественника входят обычно несколько последовательностей нейропептидов, а также так называемая сигнальная последовательность, способствующая миграции предшественника в цитоплазме клетки, после того как его синтез закончился на мембранах эндоплазматического ретикулума. В настоящее время известны следующие нейропептиды:
1) опиоидные пептиды — энкефалины, эндорфины, динорфины;
2) тахикинины — вещество Р, нейрокинин А, нейромедин К;
3) нейротензин;
4) вазоактивный интестинальный полипептид;
5) соматостатин;
6) холицистокинин;
7) нейропептид Y;
8) гастрин;
9) вазопрессин;
10) окситоцин;
11) бомбезин;
12) тиротропин;
13) ангиотензин.
Опиоидные рецепторы (опиатные рецепторы) — разновидность рецепторов нервной системы, относящихся к рецепторам, сопряжённым с G белком. Основная их функция в организме — регулирование болевых ощущений.
Агонисты опиоидных рецепторов
В настоящее время различают четыре основные группы опиоидных рецепторов: μ- (мю), δ- (дельта), κ- (каппа) и ноцицептивные рецепторы. Они связываются как с эндогенными (вырабатываемые в организме), так и с экзогенными (поступающими извне) опиоидными лигандами. Опиатные рецепторы широко распространены в головном, спинном мозге, а также в желудочно-кишечном тракте и других органах.
Механизм действия
При активации опиоидного рецептора ингибируется аденилатциклаза, которая играет важную роль при синтезе вторичного посредника цАМФ (cAMP), а также осуществляется регулирование ионных каналов. Закрытие потенциал-зависимых кальциевых каналов в пресинаптическом нейроне приводит к уменьшению выброса возбуждающих нейромедиаторов (таких как глутаминовая кислота), а активация калиевых каналов в постсинаптическом нейроне приводит к гиперполяризации мембраны, что уменьшает чувствительность нейрона к возбуждающим нейромедиаторам.
Лиганды
Эндогенные
Эндогенные опиоидные пептиды вырабатываются в самом организме и реализуют свои опиоидные эффекты. Обнаружение опиоидных рецепторов привело к открытию их эндогенных лигандов. Вначале были обнаружены три семейства опиоидных рецепторов (эндорфины, энкефалины и динорфины) в различных областях ЦНС, желудочно-кишечном тракте и других периферических тканях. Позднее были обнаружены ноцицептины, эндоморфины и другие опиоидные пептиды.При этом эндорфины, эндоморфины проявляют максимальное сродство к рецепторам типа μ, энкефалины — типа δ.
Дата добавления: 2015-02-24; просмотров: 1527; Опубликованный материал нарушает авторские права? | Защита персональных данных |
Не нашли то, что искали? Воспользуйтесь поиском:
Читайте также: