Наследственные болезни соединительной ткани (дисплазии соединительной ткани — ДСТ) — группа нозологических форм, которые объединяют нарушения структурных белков и ферментных систем, касающихся синтеза и обмена коллагена. Для этих заболеваний характерна высокая частота встречаемости в педиатрической практике, полиорганность поражений, выраженный клинический полиморфизм, сложность диагностики и лечения. Термин «дис- плазия» означает нарушение формирования органов и тканей в эмбриональном и постнатальном периодах.
Все наследственные или врождённые болезни соединительной ткани принято делить на дифференцированные дисплазии соединительной ткани, имеющие определённый тип наследования и очерченную манифестную клиническую картину (синдромы Марфана, Элерса-Данло, несовершенный остеогенез, разновидности хондро- дисплазии) и недифференцированные дисплазии соединительной ткани (НДСТ), включающие множество синдромов без чёткой симптоматики.
В то время как популяционная частота моногенных дефектов соединительной ткани сравнительно невелика, НДСТ чрезвычайно распространены, могут быть не только генетически детерминированы, но и развиваться вследствие различных влияний внешней среды. Помимо тяжёлых, клинически значимых существуют и доброкачественные формы. Клеточные элементы соединительной ткани представлены фибробластами и их разновидностями (остеобластами, хондроцитами, одонтобластами, кератобластами), макрофагами (гистиоцитами) и тучными клетками (лаброцитами). Экстрацеллюлярный матрикс представлен волокнами 3 типов: кол- лагеновым, ретикулярным и эластичным. Соединительная ткань выполняет пять функций: биомеханическую (опорно-каркасную), трофическую (метаболическую), барьерную (защитную), пластическую (репаративную) и морфогенетическую (структурно- образовательную).
Поскольку соединительная ткань составляет около 50% массы тела и представлена во всех органах и системах, ДСТ чаще имеют распространённый характер, реже — локальный с преимущественным поражением каких-либо органов и систем. При наследственных заболеваниях соединительной ткани, вызванных дефектом разных генов, отмечают сходную клиническую картину, выявляют
структурные изменения, обусловленные потерями гликозаминогликанов и окси- пролина, в результате ткань теряет прочность и эластичность. Фенотигшческие и органные проявления зависят от того, какая ткань поражена больше — плотная или рыхлая. Генетически обусловленные признаки (возможно, контролируемые одним геном) называют фенами. Все клинические признаки ДСТ можно разделить на 3 группы согласно первичной закладке органов в эмбриогенезе: мезо-, экто- и эндодермальные аномалии. Мезодермальные аномалии (поражение плотной оформленной соединительной ткани) проявляются изменениями скелета и включают астеническое телосложение, долихостеномелию, арахнодактилию, деформацию грудной клетки, позвоночника и черепа, плоскостопие, готическое нёбо, гипермобильность суставов. Для вариантов с преимущественным поражением рыхлой ткани характерны изменения кожи (истончение, гиперэластичность), гипоплазия мускулатуры и жировой ткани, патология органов зрения, нервной, сердечно-сосудистой (пороки сердца, пролапсы, увеличение диаметра крупных сосудов) и дыхательной систем, почек. Соединительнотканные нарушения сопровождают многие хромосомные и моногенные заболевания (синдромы Дауна, Аарскога-Скотта, мукополисахаридозы и др.).
ДСТ — аномалия тканевой структуры, проявляющаяся в уменьшении содержания отдельных видов коллагена или нарушении их соотношения, что приводит к снижению прочности соединительной ткани многих органов и систем. Удлинение (инсерция), укорочение (делеция) цепи коллагена и разнообразные точечные мутации вызывают нарушения образования поперечных связей в молекуле коллагена, уменьшение его термической стабильности, замедление сгшралеобразова- ния, изменение постгрансляционных модификаций и усиление внутриклеточной деградации.
Дата добавления: 2015-06-04; Просмотров: 401; Нарушение авторских прав?;
Читайте также:
Содержание
Наследственные заболевания соединительной ткани
Наследственные болезни соединительной ткани (дисплазии соединительной ткани — ДСТ) — группа нозологических форм, которые объединяют нарушения структурных белков и ферментных систем, касающихся синтеза и обмена коллагена. Для этих заболеваний характерна высокая частота встречаемости в педиатрической практике, полиорганность поражений, выраженный клинический полиморфизм, сложность диагностики и лечения. Термин «дис- плазия» означает нарушение формирования органов и тканей в эмбриональном и постнатальном периодах.
Все наследственные или врождённые болезни соединительной ткани принято делить на дифференцированные дисплазии соединительной ткани, имеющие определённый тип наследования и очерченную манифестную клиническую картину (синдромы Марфана, Элерса-Данло, несовершенный остеогенез, разновидности хондро- дисплазии) и недифференцированные дисплазии соединительной ткани (НДСТ), включающие множество синдромов без чёткой симптоматики.
В то время как популяционная частота моногенных дефектов соединительной ткани сравнительно невелика, НДСТ чрезвычайно распространены, могут быть не только генетически детерминированы, но и развиваться вследствие различных влияний внешней среды. Помимо тяжёлых, клинически значимых существуют и доброкачественные формы. Клеточные элементы соединительной ткани представлены фибробластами и их разновидностями (остеобластами, хондроцитами, одонтобластами, кератобластами), макрофагами (гистиоцитами) и тучными клетками (лаброцитами). Экстрацеллюлярный матрикс представлен волокнами 3 типов: кол- лагеновым, ретикулярным и эластичным. Соединительная ткань выполняет пять функций: биомеханическую (опорно-каркасную), трофическую (метаболическую), барьерную (защитную), пластическую (репаративную) и морфогенетическую (структурно- образовательную).
Поскольку соединительная ткань составляет около 50% массы тела и представлена во всех органах и системах, ДСТ чаще имеют распространённый характер, реже — локальный с преимущественным поражением каких-либо органов и систем. При наследственных заболеваниях соединительной ткани, вызванных дефектом разных генов, отмечают сходную клиническую картину, выявляют
структурные изменения, обусловленные потерями гликозаминогликанов и окси- пролина, в результате ткань теряет прочность и эластичность. Фенотигшческие и органные проявления зависят от того, какая ткань поражена больше — плотная или рыхлая. Генетически обусловленные признаки (возможно, контролируемые одним геном) называют фенами. Все клинические признаки ДСТ можно разделить на 3 группы согласно первичной закладке органов в эмбриогенезе: мезо-, экто- и эндодермальные аномалии. Мезодермальные аномалии (поражение плотной оформленной соединительной ткани) проявляются изменениями скелета и включают астеническое телосложение, долихостеномелию, арахнодактилию, деформацию грудной клетки, позвоночника и черепа, плоскостопие, готическое нёбо, гипермобильность суставов. Для вариантов с преимущественным поражением рыхлой ткани характерны изменения кожи (истончение, гиперэластичность), гипоплазия мускулатуры и жировой ткани, патология органов зрения, нервной, сердечно-сосудистой (пороки сердца, пролапсы, увеличение диаметра крупных сосудов) и дыхательной систем, почек. Соединительнотканные нарушения сопровождают многие хромосомные и моногенные заболевания (синдромы Дауна, Аарскога-Скотта, мукополисахаридозы и др.).
ДСТ — аномалия тканевой структуры, проявляющаяся в уменьшении содержания отдельных видов коллагена или нарушении их соотношения, что приводит к снижению прочности соединительной ткани многих органов и систем. Удлинение (инсерция), укорочение (делеция) цепи коллагена и разнообразные точечные мутации вызывают нарушения образования поперечных связей в молекуле коллагена, уменьшение его термической стабильности, замедление сгшралеобразова- ния, изменение постгрансляционных модификаций и усиление внутриклеточной деградации.
Дата добавления: 2015-06-04; Просмотров: 402; Нарушение авторских прав?;
Читайте также:
ВВЕДЕНИЕ.В настоящее время проблема диагностики, лечения и профилактики наследственных нарушений (дисплазий) структуры и функции соединительной ткани является одной из самых сложных в медицинской науке и имеет междисциплинарный характер. В 2009 году комитетом экспертов Российского общества кардиологов при секции «Дисплазии соединительной ткани сердца» впервые разработаны национальные рекомендации «Наследственные нарушения соединительной ткани (ННСТ)», первый пересмотр которых состоялся в 2013 году. Причиной тому послужило отсутствие унифицированной терминологии, общепринятой классификации согласованного алгоритма диагностики и достижения единого понимания проблемы на протяжении уже двух прошедших десятилетий.
До недавнего времени термин дисплазия соединительной ткани (ДСТ) не только полностью заменял понятие ННСТ, но и включал в себя все случаи выявления каких-либо признаков дизэмбриогенеза, которые обозначались как недифференцированные ДСТ (НДСТ). Столь широкая трактовка понятия ДСТ приводила к гипердиагностике ННСТ, создавала предпосылки для необоснованного назначения медикаментозного лечения и затрудняла проведение адресных мер профилактики и лечения, различных по своей генетической природе, заболеваний.
В настоящее время, принятые комитетом экспертов рекомендации существенно сблизили подходы к диагностике ННСТ, принятые международным медицинским сообществом, с подходами, сложившимися в отечественной школе.
ОПРЕДЕЛЕНИЕ И ТЕРМИНОЛОГИЯ.Используются следующие термины и дефиниции:
Наследственные нарушения соединительной ткани(ННСТ) — гетерогенная группа заболеваний, обусловленных мутациями генов белков внеклеточного матрикса или ферментов их биосинтеза, а также генов белков, участвующих в морфогенезе соединительной ткани (СТ).
Синонимичный термин «дисплазия соединительной ткани» (ДСТ) предполагает более широкую трактовку — нарушения СТ полигенно-мультифакториальной природы, объединенные в фенотипы на основе общности внешних и/или висцеральных признаков. В отличие от наследственных синдромов, характеризуются многообразием клинических проявлений от доброкачественных субклинических форм до полиорганной и полисистемной патологии с прогредиентным течением.
Такое широкое толкование термина ДСТ и попытки превратить заключение о ДСТ в нозологическую форму на практике приводят к гипердиагностике этого состояния в силу чего, сегодня термин «ДСТ» и его дефиниция не должны использоваться в качестве клинического диагноза.
Малые аномалии развития (МАР) — наследственные и/или врожденные анатомические отклонения развития органов от нормального анатомического строения, не связанные с анатомо-физиологическими особенностями детского возраста, способные при определенных условиях стать причиной нарушений функции.
Порок развития — возникающее в процессе внутриутробного или послеродового развития стойкое отклонение органа от нормального анатомического строения, приводящее к клинически значимым нарушениям его функции.
РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ.Существующие данные относительно распространенности ДСТ в общей популяции крайне противоречивы (от 14 % до 80%). Реализация различных классификационных и диагностических «порогов стигматизации, обнаружение и отнесение к «НДСТ» нескольких произвольно избранных признаков дизэмбриогенеза» привели к широкому истолкованию состояний ННСТ в практической медицине, обусловило ошибочность её интерпретации.
Определенность имеется в отношении распространенности моногенно-наследуемых ННСТ. Несовершенный остеогенез встречается с частотой 1:10 000 в общей популяции (при ортопедической патологии 1:1000); ЭДС 1:100 000. Популяционная частота синдрома Марфана (СМ) составляет 1:3000 — 1:5000 в любых этнических группах. С учётом 30%-пенетрантности и существования многочисленной группы, так называемых марфаноподобных состояний (Marfan-likesyndrome), распространенность уже резко возрастает. В целом, количество нарушений СТ, группирующихся в сходные по внешним и/или висцеральным признакам фенотипы, чрезвычайно велико и до настоящего времени остается не установленной в силу трудности их идентификация из-за необходимости проведения весьма сложных и дорогостоящих молекулярно-генетических исследований.
ЭТИОЛОГИЯ.В основе развития ННСТ лежат мутации генов, ответственных за синтез / распад компонентов экстрацеллюлярного матрикса (ЭЦМ) СТ. Сегодня известна большая группа моногенных ННСТ, сопряженных с мутацией генов белков внеклеточного матрикса (коллагены различных типов, фибриллин, тенаскин и мн. др.), генов рецепторов ростовых факторов, в частности TGF-β (transforming growth factor-β) и матричных металлопротеиназ (ММП).
Мутации этих генов приводят к развитию множества ННСТ, число которых сегодня превысило 250. Речь идет о синдромах Марфана (СМ), Элерса — Данло (ЭДС), несовершенном остеогенезе (НО) и мн. др. В их основе лежат известные моногенные дефекты белков ЭЦМ, наследуемые преимущественно по аутосомно-доминантному и реже аутосомно-рецессивному типам.
Признается этиологическая роль эмбриотоксических факторов и факторов внешней среды, т.е. существование НДСТ приобретенного генеза в силу определенной генетической предрасположенности к нарушению нормального эмбриогенеза.
Наследственные заболевания соединительной ткани
Комбинация генетических факторов и факторов окружающей среды может предопределять морфогенетические аспекты краниоцефального комплекса СМ. Таким образом, ННСТ – это группа заболеваний и патогенетические механизмы для каждого из заболеваний различны. Изучение патогенеза, какими бы впечатляющими не казались, успехи молекулярной биологии, еще только развиваются и описание доступных данных исследований трудно описать в пределах даже одной монографии.
Дата публикования: 2014-10-25; Прочитано: 233 | Нарушение авторского права страницы
studopedia.org — Студопедия.Орг — 2014-2018 год.(0.001 с)…
Коллагенопатии. Признаки и диагностика коллагенопатий.
Коллагенопатии — большая группа наследственных заболеваний, которые обусловлены мутациями, нарушающими синтез и распад коллагенов — важнейших структурных компонентов соединительной ткани. Коллагены составляют примерно треть всей массы белка в организме человека. Около 40% коллагена находится в коже, 50% — в структурах скелета и 10%— встроме внутренних органов. Коллагеновые белки состоят из трех скрученных полипептидных цепей содержащих по 1000 аминокислот, которые формируют трехгранную структуру.
Существует несколько типов цепей, различающихся по составу аминокислот. Различные типы коллагенов могут содержать как одинаковые, так и различные а-цепи, то есть, быть гомо- или гетеромерными. В настоящее время идентифицировано 19 типов коллагенов. Они формируются более чем 30 белками, гены которых локализованны на 14 хромосомах.
Коллагены 1-, 2-, 3-, 5- и 9-го типа относятся к фибриллярным коллагенам, широко представленным во всех соединительнотканных структурах, коллаген 4-го типа локализован в базальной мембране, 8- и 10-й типы коллагенов формируют структуры сетчатки и хрусталика глаза, 11-,12-и 14-й типы коллагенов входят в структуру больших коллагеновых фибрилл различных тканей. Коллаген 6-го типа образует микрофибриллы мягких тканей и хрящей, коллаген 7-го типа играет роль якоря и осуществляет взаимосвязь структур дермы и эпидермиса, коллагены 13- и 17-го типа являются трансмембранными, а 15- и 18-го — входят в состав эндотелия. Показано, что в структуре коллагеновых а-цепей каждая третья аминокислота является глицином и, таким образом формула молекулы коллагена может быть записана как (X-Y-Glyn, где X и Y аминокислоты — не- глицин. Различия в структуре а-цепей обусловлены как количеством этих мотивов, так и составом аминокислот X и Y.
Образование зрелого коллагена включает несколько стадий, которые проходят как внутри, так и вне клетки. Сразу после синтеза коллагеновых а-цепей на рибосомах они подвергаются внутриклеточной посттрансляционной модификации, в ходе которой происходит гидроксплирование, образование дисульфидных связей между различными а-цепями и их скручивание в спиралевидную структуру. В биосинтезе коллагена принимают участие различные ферменты, основные из которых: лизилгидрокенлаза, гликозилтрансфераза, сульфотраисфераза, лизилоксидаза. В результате этих и некоторых других процессов образуется зрелая молекула проколлагена, которая секретируется во внеклеточное пространство. На плазматической мембране происходит удаление концевых пропептидов под действием специфических протеаз, в результате чего образуется тропоколлаген — предшественник зрелого коллагена. Окончательное формирование основных структур соединительной ткани — фибрилл — из молекул проколлагена происходит вне клетки и представляет собой многоступенчатый процесс, контролируемый различными генами.
Из всего вышесказанного следует, что возникновение коллагеновых болезней может быть обусловлено мутациями генов, контролирующих процессы транскрипции, трансляции, процессинга, транспорта с помощью аппарата Гольджи, а также тех генов, которые задействованы в формировании различных типов коллагенов. Можно выделить две группы таких мутаций: мутации, приводящие к уменьшению количества гюлипептидных цепей и мутации, нарушающие их взаимодействие при формировании трехмерной структуры. Особенно значительные нарушения в структуре и функции тканей богатых коллагеном вызывают мутации, приводящие к сдвигу рамки считывания, а также замене глицина в полипептидной молекуле, который имеет существенное значение для правильного формирования тройной коллагеновой спирали. В таблице представлены данные о локализации основных генов, имеющих отношение к возникновению коллагенопатий.
Симптоматика коллагенопатий разнообразна. В настоящее время хорошо изучены клинико-генетические характеристики нескольких заболеваний, прежде всего, синдрома Элерса-Данло, несовершенного остеогенеза и миопатии Бетлема. Для демонстрации особенностей клинических проявлений заболеваний этой группы приводим клинико-генетические характеристики одного из наиболее распространенных заболеваний с аутосомно-доминантным типом наследования — несовершенного остеогенеза.
Несовершенный остеогенез. Это одно из наиболее распространенных заболеваний с аутосомно-доминантным типом наследования, встречающееся с частотой 1:10000- 1:25000 новорожденных. Выделяют несколько клинических вариантов, которые возникают в результате различных мутаций в генах COLIAI и COL2A1. Эти гены кодируют образование двух полипептидных цепей проколлагеноврго-а1 и рго-а2, входящих в состав коллагена 1-го типа. Наиболее тяжелые клинические проявления обусловливают мутации со сдвигом рамки считывания, захватывающие 48-й экзон гена. В этом случае образуется нестабильная мРНК, не обеспечивающая нормальное прохождение процессов трансляции. Наиболее часто выделяют четыре клинических варианта НО.
НО-1 всегда наследуется аутосомно-доминантно и характеризуется триадой клинических признаков — голубыми склерами, множественными переломами костей, возникающими при минимальной травматизации, и глухотой, возникающей примерно у половины больных. В зависимости от наличия или отсутствия несовершенного дентиногенеза в рамках этого типа выделяют два подтипа — 1А, при котором возникает аномалия дентина, и 1В, при котором зубы не поражены. Переломы костей возникают в детском возрасте, главным образом в трубчатых костях. Однако в ряде случаев могут наблюдаться и в костях запястья и плюсневых костях. Переломы, как правило, быстро срастаются и не приводят к возникновению деформации костей. Рост больных этим вариантом НО не изменен. Вероятность появления переломов значительно уменьшается по мере роста больных и резко снижается к пубертатному возрасту. Увеличение риска переломов возникает лишь в пожилом возрасте, и у женщин связано с менопаузой. На рентгенограмме обычно не выявляется патология костной ткани, остеопения обнаруживается только при проведении денситометрии. Продолжительность жизни и фертильность больных не снижена.
НО-2 встречается с частотой 1:20000 — 1:60000 и является летальным в перинатальном периоде. Смерть может наступить еще во внутриутробном периоде. Дети рождаются с низким весом, имеют короткий, вздернутый нос, уменьшенную в размере фудную клетку, мягкие ключичные кости. В большинстве случаев этот вариант наследуется аутосомно-доминантно, однако, описан и аутосомно-рецессивный тип наследования при наличии кровного родства родителей больного.
НО-3 также выявляется при рождении по малому росту и деформации длинных трубчатых костей (из-за внутриутробных переломов) у ребенка. Эти признаки сохраняются на протяжении всей жизни: рост взрослых больных не превышает 92— 108 см, Переломы костей приводят к их грубым деформациям. Больные этим типом НО также имеют дисморфические черты строения: треугольное лицо, микрогнатию, увеличение размеров фронтального родничка. Для больных характерно нарушение денти-ногенеза, как в молочных, так и постоянных зубах, а также голубые склеры, снижение слуха, сколиоз, кифоз, легочная гипертензия.
НО-4 имеет сходные с первым типом клинические проявления, однако для больных не характерно появления голубой окраски склер и наблюдаются выраженные нарушения дентиногенеза.
Существование четырех вариантов НО обусловлено реализацией различных па тологических мутаций при формировании структуры коллагена I -го типа. К настоящему времени описано более 200 таких мутаций. К возникновению НО первого типа приводят те из них, которые затрагивают COL 1A, причем наиболее часто у больных обнаруживается так называемая «null mutation» в гетерозиготном состоянии. В этом случае имеет место половинная по отношению к норме экспрессия проколлагена а1.
— Читать далее "Аутосомно-рецессивный тип наследования. Характеристика аутосомно-рецессивных заболеваний."
Оглавление темы "Болезни с менделирующим типом наследования.":
1. Генетическая гетерогенность. Клиника моногенных болезней.
2. Патогенез моногенных заболеваний. Механизмы развития моногенных болезней.
3. Болезнь Шарко-Мари-Тута. Наследственная мотосенсорная нейропатия.
4. Болезнь ионных каналов. Характеристика болезни ионных каналов.
5. Коллагенопатии. Признаки и диагностика коллагенопатий.
6. Аутосомно-рецессивный тип наследования. Характеристика аутосомно-рецессивных заболеваний.
7. Муковисцидоз.
ГЛАВА 319. НАСЛЕДСТВЕННЫЕ БОЛЕЗНИ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ
Кистозный фиброз. Диагностика муковисцидоза.
8. Проксимальная спинальная амиотрофия. Болезнь Вердниг—Гофмана.
9. Нарушения половой дифференцировки. Адреногенитальный синдром.
10. Мужские нарушения половой дифференцировки. Синдром персистенции мюллеровых протоков.